Железнодорожная станция Калуга открыта для пассажиров и перевозки грузов одновременно с запуском в эксплуатацию Ряжско-Вяземской железной дороги в 1874 году (позднее Сызрано-Вяземская). Торжественное открытие железнодорожного вокзала состоялось 15 (27) декабря 1874 года.
Калуга ушла в тень после того, как значение водных путей в торговле «к портам» упало, а в ней Калуга была «дирижером» с XVIII и до середины XIX века
— Г. М. Лаппо «Города России. Взгляд географа».
Железная дорога связала Калугу с городами: Варшава, Смоленск, Оренбург, Пенза, Сызрань и многими другими, что способствовало развитию торговли, сельского хозяйства и промышленности в регионе.
К 1883 году железнодорожная станция Калуга принимала уже около 70 000 пассажиров, было обработано более 2 700 000 пудов различных грузов. В 1899 году открывается движение на частной (паевой) Московско-Киево-Воронежской железной дороге (Брянской линии).
Развитие промышленности и торговли в городе и губернии требовало наличия разветвлённой сети магистральных железных дорог, которые бы связали город и губернию с промышленным центром и богатыми южными регионами.
После многочисленных ходатайств представителей от промышленников и купцов о скорейшем проведении к Калуге ветки от Брянской линии, — в 1901 году такая ветка была сдана в эксплуатацию паевым обществом частной Московско-Киево-Воронежской дороги, с использованием части пути казённой (государственной) Сызрано-Вяземской линии. В том же году тем же обществом был построен железнодорожный вокзал, который сохранился до наших дней (Калуга I).
Таким образом к 1902 году в городе функционировало 2 железнодорожных вокзала. Один относился к казённой (Сызрано-Вяземской) дороге, а второй, — к частной Брянской линии. В советское время здание первого — «Сызрано-Вяземского вокзала» было передано одному из заводов города. Здание сохранилось до наших дней, но сильно перестроено. К своему вокзалу поезда частной Московско-Киево-Воронежской железной дороги подъезжали по Брянскому мосту (разобран в 1963 году).
По утверждению калужского краеведа и архитектора И. Д. Белова: «Это был путепровод, который шел до рощи. Дело в том, что в Калуге, на улице Ленина, два вокзала находились рядом. Поезда приходили и на один вокзал, и на второй. Поэтому и построили мост, чтобы развести потоки. Когда-то по центру Калуги ходили паровозы с пассажирскими и товарными вагонами.
Город пересекали железнодорожные линии. И это, кстати, было очень неудобно. Мост построили где-то в 1900 году, когда появилась Московско-Киево-Воронежская железная дорога, а разобрали, когда пустили первый троллейбус. Там были четыре массивные опоры (фермы), так вот на две опоры потом поставили пушки, а ещё две так и остались стоять. Разобрать их было сложно, нужно эти опоры взрывать».
С началом Первой мировой войны губернский центр Калуга становится крупным тыловым-эвакуационным центром воюющей империи. Санитарные потери на фронтах требовали эвакуации раненых и больных в тыловые районы.
20 августа (2 сентября) 1914 г. на станцию Калуга с фронта была доставлена первая партия, состоящая из 2 500 раненых и больных воинов Российской Императорской армии. Размещать первую партию пришлось в различных местах, включая здание вокзала, станционные постройки, частные дома.
В короткие сроки городской управе и военному управлению удалось развернуть в городе 4 госпиталя, доведя общее количество коек до 1900. К концу 1914 года станция становится военно-эвакуационным пунктом «Москва 1-й» с основным направлением санитарной эвакуации на Москву.
Город оказался и в центре беженского потока. Беженцы следовали через Калужскую губернию и по Московско-Варшавскому шоссе вглубь страны. Первая партия зарегистрированных беженцев в количестве 601 человека прибыла на станцию Калуга 15 (28) июля 1915 года.
На средства и при содействии Татьянинского комитета, созданного по инициативе Великой княгини Татьяны Николаевны Романовой, ищущим убежища и другим пассажирам оказывалась продовольственная и медицинская помощь.
В здании вокзала были открыты врачебно-продовольственный пункт и «Особый Комитет из лиц, состоявших в благотворительных обществах и других лиц, главным образом — дам, для удовлетворения пищею прибывающих в поездах беженцев». Одновременно Губернским комитетом общества было учреждено Особое Бюро для снабжения беженцев проездными документами.
В годы Великой Отечественной войны станция имела стратегическое значение при обороне Москвы, проведении первой и второй Ржевско-Вяземской наступательных операций Красной Армии, Курской битвы, для большинства наступательных операций по разгрому противника на всём советско-германском фронте в 1942—1945 годах.
После войны было отремонтировано железнодорожное полотно, служебные и технические постройки. Возобновлено регулярное пассажирское сообщение с Москвой, городами области, Вязьмой и Тулой.
