Родился 27 июня (10 июля) 1905 года в Покровской слободе (ныне г. Энгельс) Саратовской губернии в семье врача и учительницы музыки.
Учился в гимназии, после революции преобразованной в Единую трудовую школу.
Сотрудничал с Покровской детской библиотекой-читальней, при которой организовывались для детей рабочих различные кружки, в том числе издавался и рукописный журнал, редактором и художником которого был Кассиль.
По окончании школы за активную общественную работу Кассиль получил направление в вуз.
В 1923 году поступает на математическое отделение физико-математического факультета Московского университета, специализируясь на аэродинамическом цикле. К третьему курсу начал всерьез думать о литературном труде. Через год написал свой первый рассказ, который был напечатан в 1925 г. в газете "Новости радио". Все свободное время отдавал чтению русской классики.
В 1927 году был привлечен В.В.Маяковским к работе в журнале «Новый ЛЕФ» (здесь были напечатаны отрывки из первой книги "Кондуит"), в конце 1920–1930-х годов сотрудничал с журналом «Пионер», выступал в газете «Известия» с очерками (Ледовый комиссар – о «челюскинской» эпопее О.Ю.Шмидта, Поднят потолок мира – о полете стратостата «СССР», Искусство удивляться – об успехах советской авиации, и т.п.). Тогда же выходят в свет первые книги Кассиля для детей: научно-популярные очерки Вкусная фабрика (1930), Планетарий (1931), Лодка-вездеход (1933) и принесшие ему быструю и долговременную читательскую любовь и славу одного из классиков детской отечественной литературы XX века автобиографические повести Кондуит (1930) и Швамбрания (1933; в 1935 объединены в одну книгу). Изображая здесь события Первой мировой войны и Февральской и Октябрьской революций 1917 года через призму восприятия детей из семьи среднего интеллигентного (и, в духе времени, не чуждого симпатиям к антимонархическому радикализму) круга, Кассиль с неиссякаемым остроумием показывает жизнь двух маленьких еврейских мальчиков-братьев в семье и вне дома, ломку старой гимназии и первые годы становления советской «единой трудовой» школы.
Цементирующим же началом этого повествования, ведущегося от первого лица, является не столько сюжетная канва, сколько процесс прорыва детского сознания из будней повседневности, скучно-«правильного» царства взрослых в романтический мир выдуманного «Великого Государства Швамбранского», в описании которого сказалась и свойственная возрасту страсть к путешествиям и приключениям, и жажда справедливости, и определенный социальный опыт, в т.ч. негативный.
Глубокое знание интересов, увлечений, вкусов, нравов, языка и манер, всей системы ценностей современной ему молодежи, тяготения к реальному бытописанию, а в нем – к изображению людей «экстремальных» профессий (спортсменов, летчиков, художников, актеров и т.п.), определили тематику (и стиль) произведений Кассиля, написанных для детей и юношества: романы Вратарь Республики (1938), отразивший, в числе прочего, не охладевающую у писателя на протяжении всей жизни страсть футбольного болельщика; Ход белой королевы (1956), посвященный шахматному спорту; Чаша гладиатора (1960) – о жизни циркового борца и судьбах русских людей, оказавшихся после 1917 года в эмиграции; повести Черемыш, брат героя (1938), Великое противостояние (ч. 1–2, 1941–1947), передающей процесс духовного взросления «незаметной» девочки Симы Крупицыной, благодаря мудрому человеку и выдающемуся режиссеру неожиданно открывшей в себе талант не только и не столько актрисы, сколько незаурядной и сильной личности; Дорогие мои мальчишки (1944) – о детях, в годы войны заменивших в тылу отцов; Улица младшего сына (1949, совместно с М. Поляновским; Государственная премия, 1951), рассказавшая о жизни и смерти юного партизана Володи Дубинина; Ранний восход (1952) – также документальное повествование, посвященное светлой и короткой жизни начинающего художника Коли Дмитриева, трагически погибшего от рук религиозного фанатика в возрасте 15 лет; Будьте готовы, Ваше высочество! (1964), посвященная жизни в интернациональном и равноправном для всех советских пионерском лагере; Так было (1970, совместно с М. Поляновским).
Кассиль оставил также рассказы, многие из которых посвящены будням Великой Отечественной войны, хорошо знакомым Кассилю по собственному опыту военного корреспондента, и детям на фронте и в тылу (в т.ч. Рассказ об отсутствующем, Линия связи, Зеленая веточка, Все вернется, У классной доски, Отметки Риммы Лебедевой, Держись, капитан!), публицистические книги, построенные как дружеский разговор с ребенком о насущном и важном (Твои защитники, 1942, – об армии и борьбе с фашизмом; Про жизнь совсем хорошую, 1959, – о строительстве прекрасного коммунистического «завтра» в советской стране), книги о творчестве (Дело вкуса, 1958), о близких ему писателях (Маяковский – сам, 1940; Сергей Михалков, 1954) и др. выдающихся современниках (К.Э. Циолковском, В.П. Чкалове, О.Ю. Шмидте – в книгах Люди нового века, Человек, шагнувший к звездам, обе 1958), литературно-критические очерки об А. Гайдаре, М. Ильине, А. Алтаеве и др., автобиографические заметки (Вслух про себя). Совместно с С.В. Михалковым издал не лишенную послевоенной политической эйфории книгу путевых очерков Европа – слева! По маякам пятнадцати стран (1947).
В 1965 Кассиль был избран членом-корреспондентом Академии педагогических наук СССР. Многие годы преподавал в Литературном институте им. М. Горького.
Умер Кассиль в Москве 21 июня 1970 года. Похоронен на Новодевичьем кладбище.
