13 мая 1959 года специальным совместным постановлением ЦК КПСС и Правительства коллективу ОКБ-586 (КБ "Южное") академика М.К. Янгеля поручили разработать межконтинентальную ракету на высококипящих компонентах топлива.
Ввиду обострения международной обстановки правительство СССР обязывает ОКБ-586 ускорить разработку комплекса Р-16, выйти на летные испытания в конце 1960 г., начать серийное изготовление ракет с 1962 г. Чтобы уложиться в такие крайне сжатые сроки конструкторские коллективы пошли по пути широкого использования наработок по ракетам 8К63 и 8К65.
Для разработки системы управления ракеты в г. Харькове было образовано ОКБ-692. Для отработки камер сгорания и газогенераторов рулевых двигателей и систем питания маршевых двигателей на испытательной базе ОКБ-586 был построен комплекс стендов и монтажно-испытательный корпус. Для двигательного КБ ОКБ-586 был сооружен лабораторно-испытательный корпус со стендами для отработки турбонасосных агрегатов. На территории 5 НИИП для ОКБ-586 были выделены площадки, на которых началось строительство стартовой позиции ракеты 8К64, монтажно-испытательного корпуса и жилой зоны. Разработка стартового оборудования была возложена на Новокраматорский машиностроительный завод, а позднее к созданию шахтной пусковой установки "Шексна-В" было привлечено ЦКБ-34.
С целью объединения производственных мощностей и ускорения перехода на серийное изготовление ракет ОКБ-586 и завод №586 приняли решение передать экспериментальное производство ОКБ заводу. В августе 1960 г. начались огневые стендовые испытания ступеней ракеты в НИИ-229. При первом испытании I ступени от мощной струи разрушился отбойный лоток стенда, тем не менее пуск был успешным. Ввиду отсутствия времени на ремонт комиссия решила ограничить испытания единственным пуском и, не ремонтируя лоток, приступить к испытаниям на стенде II ступени. После трех испытаний II ступени ракета была допущена к летным испытаниям. Серийное изготовление ракет 8К64 началось в намеченный правительством срок. Кроме завода №586 ракеты изготавливал завод №166.
24 октября 1960 г. на 5 НИИП проводилась подготовка ракеты 8К64 к первому пуску по программе ЛКИ, которая закончилась катастрофой (в результате схемной ошибки в системе управления произошел несанкционированный запуск двигателей II ступени, приведший к взрыву ракеты на старте). Погибло 74 и ранено 49 человек. Среди погибших - командующий Ракетными войсками маршал М.Неделин, большая группа ведущих специалистов КБ.
В феврале 1961 г. состоялся первый успешный запуск ракеты, в феврале 1962 г. завершились пуски по программе ЛКИ с наземного старта. 1 ноября 1961 года три первых ракетных полка в г. Нижний Тагил и п. Юрья Кировской области были подготовлены к заступлению на боевое дежурство.
Начиная с мая 1960 года, проводились опытно-конструкторские работы, связанные с реализацией пуска модифицированной ракеты 8К64У из шахтной пусковой установки. В январе 1962 года на полигоне Байконур был проведен первый пуск ракеты из ШПУ. 5 февраля 1963 года началась постановка на боевое дежурство первого ракетного полка (г. Нижний Тагил), вооруженного БРК Р-16У с этими МБР, а 15 июля этого же года комплекс Р-16У был принят на вооружение РВСН.
До 1965 года было развернуто 186 пусковых установок комплексов Р-16 и Р-16У. На вооружении МБР этого типа состояли до середины 70-х годов. Последние ракеты наземных пусковых установок ликвидировали в 1977 году.
На западе ракета получила обозначение SS-7 "Saddler".
